AI 制药日报 · 2026 年 10 月 27 日 · 星期二
下一分子
David Baker团队在Nature发表两项研究：从头设计半胱氨酸蛋白酶与金属蛋白酶
华盛顿大学David Baker团队在Nature发表两篇论文，分别从头设计半胱氨酸蛋白酶和锌离子辅助的金属蛋白酶，并在哺乳动物细胞中检测到切割活性。
蛋白质与大分子设计
Calico 用 CAMOLE-1 平台发现并优化强效选择性 MMP12 多肽抑制剂
Calico 的机器学习平台 CAMOLE-1 以全原子扩散模型结合物理计算过滤与生化测试，从天然氨基酸设计出发发现 MMP12 多肽抑制剂并进一步优化效力，约一年内合成 270 条肽得到强效选择性抑制剂。预印本摘要称，天然与非天然肽抑制剂的预测结构与其实验解析的肽结合晶体结构高度一致。作者称这是首次用机器学习把多肽抑制剂设计从初始命中推进到具改善药代性质的选择性强效先导肽。
Nature：从头蛋白质设计与定向进化构建高对映选择性人工金属酶光催化剂
研究人员用RFdiffusion All-Atom和LigandMPNN从头设计结合金属多吡啶光催化剂的蛋白骨架DE3，再经多轮定向进化获得变体4FFG，催化分子内[2+2]光环加成产物对映体比例达3:97。
arXiv · q-bio.BM (生物大分子)一手研究计算设计靶向IL-23 p19的小蛋白候选中和剂
研究针对IL-23 p19的IL-23R结合面（PDB 3DUH）计算设计小蛋白结合剂，并用长度稳健的界面指标ipSAE评分。常规RFdiffusion/ProteinMPNN/ColabFold流程在972个设计中未得到可靠预测界面（最佳ipSAE 0.30），而BindCraft生成的50个设计中有42个ipSAE超过0.60（最佳0.804）。
小分子与计算化学
配对活性学习框架从1200万分子中筛选突变选择性EGFR抑制剂
研究团队开发计算与实验结合的配对活性学习框架，用于识别对EGFR三突变体（L858R/T790M/C797S）与野生型EGFR具有差异活性的化合物。对1200万分子做序贯筛选后得到16个共识命中，其中5个进入初步生化评价、2个进一步做生化、细胞与结构表征；共晶结构显示最佳化合物在ATP结合口袋内呈两种不同的非共价结合模式。该工作为优化效力与突变选择性提供实验结构模板，结果基于预印本摘要报告。
碎片锚定的神经网络在库规模上模拟电子电离质谱
研究提出碎片锚定的神经工作流，先穷举分子碎裂图，再用实验谱训练的模型为子结构分配强度，从而预测电子电离质谱。在骨架划分下，该模型在最多50个同分子式异构体中识别正确结构的比例为43.0%，最强基线为32.5%；其精度与量子化学模拟相当，速度快约七个数量级。在PubChem 8730万化合物库的无分子式检索中，其top-1准确率为3.3%，最强基线为1.1%，加入峰质量窗口过滤后升至5.3%。
Nature：Shokat团队提出双位点激酶抑制剂设计原则并开发PonatiLink-2
美国加州大学旧金山分校Kevan M. Shokat与Kevin Lou团队在Nature发表研究，以ABL1与EGFR为模型系统梳理双位点激酶抑制剂的设计原则，并据此开发出双位点ABL1抑制剂PonatiLink-2。
AI 虚拟细胞与扰动预测
arXiv · q-bio.QM (定量方法)一手共享克隆使合并筛选中的随机细胞二分看似可重复
该预印本指出，在Perturb-seq等合并筛选里，把同一扰动的细胞随机分成两半并非独立重复，因为两半含相同克隆，构成数据中未标注的伪重复。在基因组规模原代T细胞筛选中，无效应扰动在随机两半间几乎总是一致，而在独立转导重复间仅约一半一致，与噪声预期相当，增加细胞数也未消除这种一致性；按T细胞受体恒定区或克隆条码分成无共享克隆的两半后，超额一致性基本消失。
预印本《Plausibility Is Not Prediction》指出虚拟细胞扰动预测的评测漏洞
Xinyu Yuan、Xixian Liu 等人的预印本《Plausibility Is Not Prediction》检验细胞扰动二分类差异表达预测，发现忽略扰动身份的 Gene-prior Voting 基线在 C32 黑色素瘤任务总体 AUROC 仍达 0.990，但改为同基因内比较扰动的 macro-per-gene 评测后该基线 AUROC 只有 0.500。
前沿论文与基准
清华AIR联合上海AI Lab发布PFArena，用202项真实实验评测大模型蛋白质改造能力
清华大学智能产业研究院联合上海人工智能实验室和清华大学药学院推出PFArena，基于202项真实蛋白质实验、293个任务实例和607,269条候选记录，评测蛋白质语言模型、通用大模型与科学智能体在突变生成和排序上的表现。
Nature Communications 发表 StriMap：连接抗原呈递与TCR识别的结构信息深度学习框架
研究团队在 Nature Communications 发表 StriMap，将肽–HLA呈递与TCR–pHLA识别建模为前后关联的两阶段，融合氨基酸理化性质、ESM2表征和ESMFold预测结构经EGNN提取的空间信息。
arXiv · q-bio.BM (生物大分子)一手蛋白质口袋间能迁移什么？分子优化中的经验复用与智能体结构药物设计
该研究分析一次基于LLM智能体的结构药物设计运行日志，检验以编辑位点接触、动作和轮次为键的经验库能否在未见过的CrossDocked2020测试集口袋上区分改善与变差的编辑。结果显示这种区分主要由编辑对分子大小的改变、动作和轮次解释，均不描述靶点；直接给出靶点身份时区分度高出数倍。在评估的精确匹配描述中，更具体的描述很少复现，较粗的描述区分度有限，可迁移信号主要描述编辑及其生成的分子而非靶点。
- PROBE：面向结构药物设计的LLM智能体探测引导分子优化框架arXiv · q-bio.BM (生物大分子)