#酶设计

AI正在重新设计生命，David Baker要用蛋白质造计算机和分子机器

诺奖得主 David Baker 因从头蛋白质设计的开创性贡献获伦敦皇家学会克鲁恩奖章，并在获奖演讲中回顾过去一两年的工作。他称 AI 辅助蛋白质设计已让结合靶点接近解决，团队转向设计只在特定条件下启动的开关蛋白，并提到新一代模型 RFD4 生成的结构许多从第一轮起就有活性。

David Baker 皇家学会 Croonian 演讲：AI 蛋白质设计从结合走向执行功能

2026 年 11 月 3 日，David Baker 在伦敦皇家学会发表 Croonian 奖项演讲，以“Advances in computational protein design”为题展示团队及合作者近一两年在结合蛋白、条件响应开关、从头酶和蛋白质材料方面的进展。

AI蛋白质设计在神经退行性疾病领域的进展如何？

针对阿尔茨海默病、ALS等神经退行性疾病，现有7项AI蛋白质设计研究覆盖金属蛋白酶降解Aβ与TDP43、靶向FUS/Amylin/Aβ/Tau/TDP43的binder设计及病理修饰检测，多数由David Baker团队完成。金属蛋白酶研究仅完成体外实验，细胞与动物验证仍是挑战；靶向无序蛋白的binder设计曾尝试polyQ但失败。整体研究数量不多，尚无AI设计蛋白药物进入AD治疗。

模型从序列生成酶反应机制

一个模型，能从酶的序列、催化残基、底物和辅因子生成其反应机制。 @arianemora_

英伟达与David Baker团队联合发布蛋白质设计模型RFD4-Proteina

NVIDIA与华盛顿大学医学院蛋白质设计研究所联合发布开源模型RFD4-Proteina，归属NVIDIA BioNeMo，兼具可编程蛋白质设计与搜索能力，可基于分子输入、约束条件和评分目标检索并优化设计方案。

《Nature》发表AI从头设计对映选择性人工金属光酶

《Nature》刊出研究De novo design of enantioselective artificial metalloenzyme photocatalysts，团队用RFdiffusion All-Atom生成结合Ru(bpy)₃²⁺类辅因子的蛋白骨架、LigandMPNN设计序列并以AlphaFold2校验，96个设计序列中63个可溶性表达。

2篇Nature | David Baker团队从头设计半胱氨酸蛋白酶和金属蛋白酶

华盛顿大学David Baker团队在Nature发表两篇论文，分别从头设计半胱氨酸蛋白酶和锌离子辅助的金属蛋白酶，并在哺乳动物细胞中检测到切割活性。

RFD4-Proteina 文档实操解读：从 Binder 生成到 Agent 自动设计蛋白质

作者以使用者视角梳理 Baker Lab 与 NVIDIA 的 RFD4-Proteina 官方文档，按 Quickstart、Cookbook、输入条件、Reward-Guided Search、Metrics 与 Agent Skills 的顺序给出上手路线。

Ligo Biosciences 公布酶设计系统 Artios 的从头设计酶结果

Ligo Biosciences 公布酶设计系统 Artios，首轮荧光素酶实验筛 85 个设计有 7 个具活性，较大蛋白筛 45 个有 9 个初筛命中。

RFD4-Proteina发布：对比RFD3的表征、推理与湿实验催化设计

RFD4-Proteina 发布，相较 RFD3 改用受力场能量监督的 32 维物理启发潜在空间，并引入内在循环精炼与外在搜索引导的双重潜在推理。干实验中小分子结合聚类通过率为 14.3%（RFD3 为 2.4%），77 个测试靶点全部覆盖；湿实验中 288 个双金属磷酸三酯酶设计有 89 个显示催化活性，最佳催化效率 3,600/M/s。

华人一作兼通讯！诺奖团队领衔，两天连发3篇《Nature》及《Science》

华盛顿大学David Baker团队与苏黎世联邦理工学院Donald Hilvert合作，于2026年10月14日在Nature在线发表金属蛋白酶计算设计研究，用RFdiffusion 2仅指定锌基催化中心与相邻肽结合口袋位置、其余序列由模型生成，135种设计中36%能特异切割指定底物的目标肽键，最优设计水解速度比背景反应快超10⁸倍，优化活性位点预组织后可达10¹⁰倍以上。

西湖大学等团队在 Nature 提出自然语言驱动的功能蛋白设计模型 Pinal

西湖大学、香港科技大学（广州）、中国科学院深圳先进技术研究院等团队在 Nature 发表 Pinal，一个以自然语言功能描述为输入、输出候选蛋白序列及结构表征的蛋白质设计模型。

同一新闻，精选展示《西湖大学等在Nature发表Pinal：用自然语言编程设计功能蛋白质》

RFD4-Proteina 分子设计模型发布，基准与湿实验成功率超现有模型

RFD4-Proteina 分子设计模型正式发布，在蛋白质结合、小分子结合、酶活性位点支架和 DNA 结合四类基准测试中聚类通过率均高于对比模型，并报告更高生成吞吐量。

同一新闻，精选展示《IPD 与 NVIDIA 联合发布开源蛋白设计模型 RFD4-Proteina》

NVIDIA 与 UW 蛋白设计研究所发布开放蛋白设计模型 RFD4-Proteina

NVIDIA 与华盛顿大学医学院蛋白设计研究所发布开放模型 RFD4-Proteina，将可编程蛋白设计与搜索能力结合，可按分子输入、约束和评分目标生成并优化蛋白设计。

华盛顿大学 IPD 用 AI 设计出金属蛋白酶与半胱氨酸蛋白酶

华盛顿大学 David Baker 领导的蛋白质设计研究所（IPD）在 Nature 发表两篇论文，用 AI 程序生成新型蛋白酶，分别设计出金属蛋白酶（DOI: 10.1038/s41586-026-11167-2）和半胱氨酸蛋白酶（DOI: 10.1038/s41586-026-11143-w）。

蛋白质设计综述：模块化催化剂前景

“如果我们能构建模块化催化剂，合成多样化的自然中不存在的新产物、条件响应型疗法、能量转换机器和信息处理网络……并具备超越进化所探索的可编程行为，那会怎样？” 蛋白质设计综述！

近期两篇金属蛋白酶设计文章（Nature vs Vita）比较

文章对比了David Baker团队发表于《Nature》的金属蛋白酶计算设计与曹龙兴团队发表于《Vita》的靶向Aβ切割金属蛋白酶从头设计两项研究。两者均用RFdiffusion系列或ProteusFlow生成骨架、LigandMPNN优化序列并结合AlphaFold2/3多状态筛选，实测结构与设计模型Cα RMSD约0.8–1.88 Å。

Nature：Baker团队用RFdiffusion2从头设计半胱氨酸蛋白酶

华盛顿大学David Baker团队在Nature发表研究，用RFdiffusion2-MI从头设计以活化半胱氨酸亲核体为核心的蛋白酶，69个设计中13个具切割活性，成功率19%，相对背景反应速率提升最高3×10⁷倍。

Nature：Baker团队用RFdiffusion从头设计金属蛋白酶

David Baker团队在Nature发表研究，利用RFdiffusion系列生成模型从头设计含锌配位中心和多肽结合口袋的金属蛋白酶，135个实验测试设计中36%能在预期位置切割多肽底物。

少考虑一颗水分子，AI 设计蛋白酶的成功率差了这么多？

David Baker 团队在 Nature 发表研究，用 AI 从头设计可切断指定肽键的金属蛋白酶：结构评估仅考虑 Zn²⁺ 时实验成功率为 14/95（约 15%），同时考虑 Zn²⁺ 和催化水后升至 35/40（约 88%）。

Baker团队在《Nature》发表人工金属蛋白酶设计，可定点水解TDP-43但活性仍低于天然酶

Baker团队在《Nature》报告用RFdiffusion2/3与EnhancedMPNN从头设计金属蛋白酶，显式建模锌配位催化水分子后湿实验筛选阳性率从15%升至88%。代表性设计TDPn3可定点切割全长TDP-43单体与寡聚体，SDS-PAGE和质谱确认断裂位点，阴性对照无切割条带。作者指出最强变体Zn45_v2周转率仍比顶级天然金属蛋白酶低约2个数量级，且尚无细胞或动物实验验证。

Nature 发表华盛顿大学团队从头设计半胱氨酸蛋白酶：69 个设计中 13 个具切割活性

华盛顿大学等团队在《Nature》报告用 RFdiffusion2 分子界面版本生成骨架、ProteinMPNN 设计序列并经 AlphaFold 3 复核，从头设计出能按序列切割多肽的半胱氨酸蛋白酶，69 个实验候选中有 13 个具切割活性。

Science 发表 RFdiffusion3：全原子扩散实现生物聚合物原子级功能位点支架设计

研究人员在 Science 发表 RFdiffusion3（RFD3），一种基于全原子自由扩散的生成式模型，可在统一框架下设计蛋白质、RNA、DNA 及其复合物，并直接以催化原子坐标、氢键和配体埋藏等条件构建功能位点。

IPD 团队在 Nature 发表从头设计蛋白酶研究

UW 蛋白质设计研究所（IPD）的 Anqi Chen、Kejia Wu 和 Hojae Choi 从头设计出蛋白酶，这些“分子剪刀”能高精度切割用户指定的目标序列。该成果本周发表于 Nature，推文未披露切割效率、特异性数据或实验体系。

RFdiffusion3 在 Science 发文：扩散方法改进淀粉样序列蛋白酶与农药降解金属水解酶设计

作者在 Science 发文更新去年提出的扩散方法 RFdiffusion3，称其在针对淀粉样序列的序列特异性蛋白酶和用于农药降解的金属水解酶设计上有显著改进。推文未披露具体指标、实验体系与对照结果。

AI从零设计蛋白酶，催化加速超100亿倍，David Baker团队重磅成果连发两篇Nature

华盛顿大学David Baker团队10月14日在Nature发表两篇论文，用RFdiffusion、ProteinMPNN和AlphaFold 3从头设计半胱氨酸蛋白酶与金属蛋白酶。

Google DeepMind 发布 Gemini 4 Argon，并展示其在酶设计与科研任务上的应用

Google DeepMind 发布 Gemini 4 Argon，通过 API、AI Studio、Gemini 平台及 Antigravity 等入口向开发者、企业和科研人员开放，输入定价为每百万 token 2 美元、输出为每百万 token 10 美元。

DeepMind发布AlphaProtein Novo：从头设计酶在哌啶合成与DEHP降解中超越自然序列挖掘

Google DeepMind团队在预印本平台发布AlphaProtein Novo（AP Novo）机器学习流水线，报告从头设计酶在哌啶合成和DEHP降解两个挑战性反应上超越自然序列或突变体筛选。

AlphaProtein Novo 发布从头酶设计流程，结合原子扩散与序列扩散

Google DeepMind 与 Frances Arnold 团队合作推出从头酶设计流程 AlphaProtein Novo（AP Novo），将原子扩散与离散序列扩散结合用于生成酶。引用内容称，该流程在两个基准反应上取得新骨架（novel-scaffold）活性方面的 SoTA，并设计出用于合成药物基元哌啶和降解环境毒素 DEHP 的酶。相关预印本与代码已发布在 bioRxiv 和 GitHub；转发者评价酶设计仍处早期。

Kevin K. Yang 提出结合化学知识、生成建模与结构预测的酶设计流程

Kevin K. Yang 提出将化学知识、生成建模与结构预测组合成一条流程，用于为新自然界化学反应设计酶。推文未披露该流程的具体方法、实验验证或性能数据。

Broad研究所刘如谦团队在Nature发表AI重设计起点增强蛋白进化的研究

Broad研究所刘如谦团队在Nature发表研究，提出以AI重新设计的更稳定蛋白作为定向进化起点，可进化出活性、特异性和稳定性更优的蛋白。研究以肉毒神经毒素蛋白酶为对象，先用AI设计更稳定的版本，再通过功能进化使其切割包括神经退行性疾病相关蛋白ataxin-2在内的多种靶标，所得蛋白在稳定性和针对该功能的特异性上优于从天然蛋白酶出发的进化结果。

分子之心QuantaMind登《Science Advances》：以反应性分子动力学模拟酶催化

分子之心自主研发的反应性原子建模平台QuantaMind相关研究发表于《Science Advances》，论文报告其在17,792原子PET水解酶体系上完成6纳秒反应性分子动力学模拟并覆盖完整催化循环。

华盛顿大学David Baker团队提出RFOptimization：用全原子结构模型引导蛋白质设计优化

华盛顿大学蛋白质设计研究所David Baker团队提出RFOptimization（RFO），冻结RF3参数，从Pairformer后的distogram与置信度头提取梯度，在离散序列空间用梯度引导MCMC搜索，并与Boltz加ProteinMPNN/LigandMPNN的结构循环分支交替使用，AlphaFold3仅作独立评估。

分子之心荣膺「AI生物智造领航者」：以AI蛋白质技术推动生物产业创新

分子之心在第八届CMC-CHINA中国制药工业博览会期间获「2026未来药物物种FNS101」评选的「AI生物智造领航者」奖，并分享AI蛋白质设计在创新药与合成生物制造中的实践。其Fab-to-scFv工程化项目经AI首轮设计后亲和力提升约8倍至0.6nM，表达量提升至>0.5g/L，纯度提升至91.5%。在代糖生产相关工业酶项目中，酶熔解温度提高15°C，半衰期由2.3小时提升至近200小时。

百图生科联合江南大学等在ACS Catalysis提出MmALS框架，CsCE酶催化效率提升75.3%

百图生科联合江南大学、乳业国家技术创新中心在ACS Catalysis发表研究，提出多模态主动学习系统MmALS，用于CsCE（纤维二糖2-差向异构酶）的AI驱动定向进化。

结构生物学BBS谈话录之233（结构测定106-蛋白质设计之“元宇宙”）

佰翱得方面在讨论中称，其正推进基于结构比对与相似性的蛋白“元宇宙”计划，已完成近100万结构的两两比对，拟将数十亿蛋白序列按结构聚类并叠加功能注释，建成共用数据库供检索使用。该体系被描述为可用于酶设计、蛋白骨架与PPI设计及酶工程，但讨论中多位参与者质疑“元宇宙”概念华而不实，认为结构比对与蛋白设计仍有距离。公司称目标开源，但因使用公司资源，尚不能保证开源免费。

Profluent团队将参加RosettaCon

Profluent团队下周将前往Summer RosettaCon！找到@jeffruffolo、@richardwshuai、@ShiakiMinami和Alex Hoffnagle，打个招呼👋 你可以在周四下午1:30听Richard谈论E1，我们的编码器模型（“E1：用于适应度和结构预测的检索增强蛋白质编码器”），Alex将在周一晚上7:30分享他在我们AI设计的碱基编辑器上的工作（“使用蛋白质语言模型设计可编程碱基编辑器”）。

Profluent AI设计碱基编辑器平台

一套AI设计的碱基编辑器，全部源自同一骨架。每位患者唯一不同的部分只是向导RNA。 这就是AI带来的转变：罕见病从"一次一个药物"走向平台化，旨在降低成本、惠及更多患者。 下方是我们与GEMMABio合作、现获@ARPA_H的THRIVE项目支持的更多内容。

力文所Pallatom全原子蛋白质设计模型从V1演进到Lévin智能体

杭州力文所介绍其Pallatom系列全原子生成模型，从V1端到端生成主链、侧链与序列，到V2面向靶点界面与结合位点做功能分子设计，再到以Agent组织模型与结构分析工具的Pallatom-Lévin。

DISCO：序列-结构联合扩散模型设计C(sp³)–H插入酶

DISCO（Diffusion for Sequence-structure CO-design）以序列与结构联合扩散设计酶，无需预先指定催化残基、模板、theozyme或逆折叠。据其介绍，针对选择性C(sp³)–H插入这一有机化学中颇具挑战的转化，传统定向进化需14轮、耗时一年多，而DISCO在单块板上即完成设计。论文见 arxiv.org/abs/2604.05181，代码已开源于 GitHub。