无偏PROTAC库平台实现直接细胞筛选

Alexander A. Busse等作者报道了一个无偏、直接进入生物学的PROTAC库合成与表型筛选平台：用Ugi多组分反应将含羧酸配体与VHL招募型E3连接酶配体-连接子偶联物在单孔板中偶联，经固相萃取后直接进行细胞表型筛选，无需预设靶点。 以七种结构多样的蛋白配体构建的试点库在六种癌细胞系中做细胞活力筛选，获得强效且具选择性的命中物。全局蛋白质组学将先导化合物B5的主要靶点鉴定为BRD4；B5是BI2536衍生的VHL招募型降解剂，报告降解活性为DC50 = 4.9 nM、Dmax = 96%，并对BRD4相对PLK1完全选择。靶点结合与三元复合物形成经NanoBRET、Western blot和Boltz-2计算建模确认。 上述降解活性与选择性数据来自该研究团队的报道，尚属其实验结果。

AI 根据报道生成 · 3 天前更新