蛋白质组定位AR降解剂肝毒性并改造低毒化合物

阿斯利康Kevin Moreau团队在Nature Chemical Biology发表研究，用DIA蛋白质组流程筛查204个雄激素受体异双功能降解剂（AR-HBD），将CRBN-AR降解剂的肝毒性定位至线粒体复合体Ⅰ，并通过调整连接子与CRBN配体改造出低毒性化合物3号。 方法上，细胞以0.1、1、10 μM处理24小时并做脱靶谱分析；梯度提升树用蛋白组数据训练肝毒表型分类，五折交叉AUPRC约80%、独立集约78%。在耐药C4-2去势抵抗模型中，3号口服30 mg/kg每日一次3天使肿瘤AR较对照降七成以上，28天相对肿瘤体积抑制56%，恩杂鲁胺50 mg/kg为15%，动物体重无显著波动。 研究称该流程为蛋白质组引导的安全降解剂优化提供了可复制框架；上述低毒与抗肿瘤效果来自细胞和C4-2模型，尚未在人体中验证。

AI 根据报道生成 · 7 天前更新