Nature Chemical Biology 研究以257个单原子修饰类似物建立配体优化背景预期

Xu 等人对6个靶点的18个先导分子做甲基化、卤化、羟基化和芳环碳氮替换等单原子修饰，合成并测试了257个类似物，为配体优化建立随机背景预期。其中11.3%的小扰动使靶点活性提升10倍及以上，但效力提升常伴随微粒体稳定性、渗透性或游离血浆比例下降。预测效力和药代变化的计算方法与实验定性一致，但仍不足以替代实验；对α2A肾上腺素受体激动剂增加一个甲基使亲和力提升52倍，并在体内镇痛上优于母体分子。